Preacher segue le avventure di Jesse Custer, un predicatore del Texas con un passato turbolento, che diventa il portatore di una forza sovrannaturale chiamata Genesis. La trama principale ruota attorno alla missione di Jesse di trovare Dio, che ha abbandonato il suo trono in Paradiso e si è nascosto sulla Terra. Con l'aiuto della sua ex-ragazza Tulip O'Hare e un vampiro irlandese di nome Cassidy, Jesse si imbarca in un viaggio che lo porta a confrontarsi con una serie di entità divine, figure religiose e forze malvagie, mentre cerca di comprendere il vero significato della fede e della redenzione.
